欢迎来到 阿仪网

免费注册

首页 | 产品 | 求购 | 资讯 | 专题 | 找厂商 | 打听 | 人才 | 品牌 | 资料 | 技术文献 | 展会 | 耗材 | 配件 | 新品 | 促销 | 书籍 | 招标 | 优质仪器
广告

癌细胞为啥“老不死”?科学家发现一种关键酶,有望开辟抗癌新疗法

提供者:上海威正翔禹生物科技有限公司   发布时间:2021/10/20 10:20:36  阅读次数:17次   进入该公司店铺

 细胞衰老是指一种稳定的细胞生长阻滞状态,并伴有形态,生化及表观遗传的改变,肿瘤组织恶变常可检测到衰老细胞的存在。

许多科学家认为细胞衰老对抑制潜在癌细胞增殖具有重要作用,但目也有研究认为,除了抑制肿瘤发生,细胞衰老也可能会促进肿瘤的演进,细胞衰老其实发挥了双刃剑作用。

因此,深入了解衰老与肿瘤的关系,利用细胞衰老机制对肿瘤的抑制作用,可为肿瘤的治疗提供新途径。

9 月 17 日,在一篇发表在《分子细胞》(Molecular Cell)期刊上的论文中,蒙特利尔大学和麦吉尔大学的研究人员证明一种叫做 HTC(氢化物转移复合物)的酶复合物可以抑制细胞衰老,这项研究或为癌症新疗法开辟一条新道路。

“有趣的是,这些酶的抑制阻止了列腺癌细胞的生长,这表明 HTC 可能是开发包括列腺癌在内的多种癌症新疗法的关键靶点。HTC 可以被某些癌细胞劫持,以改善其代谢,抵抗缺氧环境并增殖。” 蒙特利尔大学生物化学教授,蒙特利尔大学医院研究中心(CRCHUM)科学家,论文通讯作者之一 Gerardo Ferbeyre 说道。

HTC 发挥作用的原理

细胞衰老是一种广泛作用的肿瘤抑制机制,其中携带致癌突变的细胞由于线粒体功能障碍,氧化应激,DNA 损伤和肿瘤抑制因子激活的慢性状态而不能扩展。线粒体功能失调是新生细胞对短端粒或癌基因反应的一个标志。线粒体功能障碍相关衰老的特征是 NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,一种转递质子的辅酶,它出现在细胞很多代谢反应中,NAD 的氧化形式)/NADH(NAD 的还原形式)减少,活性氧(ROS)增加。因此,了解癌细胞如何克服衰老特征的细胞增殖障碍(包括线粒体功能障碍)很重要。

衰老细胞线粒体功能障碍的起源尚不清楚。在癌基因诱导的衰老(OIS)过程中,一些蛋白质的降解影响细胞增殖所需的各种过程。其中一种蛋白质是信号转导和转录激活因子 3(STAT3),它调节细胞核中的转录以及线粒体中的电子传递和氧化磷酸化。

STAT3 的线粒体功能是致癌 RAS 蛋白进行细胞转化所必需的。造血干细胞中 STAT3 的缺失导致线粒体功能障碍,ROS 的过度产生和血细胞的早衰。这些研究表明,STAT3 的线粒体功能可能是防止衰老所必需的。

为了发现弥补线粒体功能障碍的细胞途径并使肿瘤细胞避免衰老,研究人员使用了几种细胞衰老模型。研究结果发现,STAT3 缺失诱导的衰老需要 NAD+/NADH 比率降低,这是由 p53 和视网膜母细胞瘤蛋白(RB)肿瘤抑制剂的作用维持的。

p53 和 RB 抑制一种酶复合物,该酶复合物催化代谢循环,将氢化物阴离子从 NADH 转移到 NADP+,从而再生 NAD+ 并供应 NADPH,经分析,这种氢化物转移复合物(HTC)由苹果酸酶1(ME1),苹果酸脱氢酶1(MDH1)和丙酮酸羧化酶(PC)组成,可在体外与纯蛋白质组装。

引人注目的是,即使在缺乏 p53 的情况下,抑制 HTC 也会导致肿瘤细胞衰老,揭示了靶向这种新的代谢物的治疗潜力。

一些关键发现

STAT3 的缺失导致衰老,线粒体功能障碍和低 NAD+/NADH 比率。研究表明,线粒体功能失调和 NAD+/NADH 比率低的细胞无法合成足够的天冬酰胺和天冬氨酸,但补充 STAT3 缺失细胞 20 mM天冬氨酸只能适度挽救 STAT3 缺失后的增殖缺陷和衰老,并且 NAD+/NADH 比率没有正常化总之,这些数据表明 NADH 再氧化失败与细胞衰老的诱导有关。

研究人员还发现,p53-RB 抑癌基因控制着 NAD+ 再生代谢周期。STAT3 的缺失导致 p53 和 RB 肿瘤抑制通路的激活,这两种通路都是衰老的介质。p53 或 p21 的失活阻止了 STAT3 缺失引起的生长停滞和衰老,有趣的是,p53 失活也恢复了 STAT3 缺失细胞的 NAD+/NADH 比率。总的来说,结果表明 STAT3 缺失细胞中的 p53 或 p21/RB 途径失活增加了 NAD+/NADH 比率,以维持绕过衰老的细胞的氧化代谢。

那么,HTC 的生物化学和生物物理特性是怎样的?为了确定 HTC 酶共免疫沉淀所需的区域,研究人员使用了一系列缺失突变体,除了全长 PC 外,还确定来自位置 430–1178 和 1–956 的片段与 MDH1 和 ME1 形成复合物,并绘制了与 PC 和 ME1 共免疫沉淀所需的 MDH1 区域。

研究数据显示,HTC 酶导致 STAT3 缺失细胞的代谢重编程,以恢复 NAD+ 水平并增加 NADPH,这与抑制衰老表型平行。此外,HTC 过度表达细胞中的丙酮酸优先通过 PC 转化为 OAA,随后通过 MDH1 补充 TCA 循环(三羧酸循环,是需氧生物体内普遍存在的代谢途径)和 NAD+ 再生。总之,这些结果表明 HTC 过度表达细胞的代谢程序与在 p53 失能细胞中观察到的代谢程序相当,HTC 酶在催化 NAD+ 再生和 NADPH 生成的复合物中起重要作用,以减少氧化应激和绕过衰老。

 

图|抑制 HTC 会引发衰老(来源:Molecular Cell)

HTC 酶对于防止细胞衰老至关重要。在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中,HTC 酶的表达与致癌 RAS 的结合阻止了衰老,允许集落形成,诱导小鼠肿瘤形成。此外,研究人员还发现 HTC 酶在列腺癌中的高度表达。HTC 酶的高表达可能允许列腺上皮细胞覆盖 STAT3 消融引起的衰老,在 60% 以上的人类列腺腺癌中,每种 HTC 酶的染色强度都很高,但在正常列腺或列腺增生症(BPH)患者中的染色强度较低。总之,这些结果表明 HTC 酶在列腺癌中起着关键作用,HTC 可能有助于在缺氧条件下生长的细胞中观察到的衰老旁路。

有望开发出新型抗癌药物

整体而言,研究人员证明了继发于线粒体功能障碍的 NAD 代谢改变可以通过先未被识别的代谢循环来补偿,复合物中每种酶的活性中心的接近可能通过每种底物的扩散或通道化加速代谢通量。

各项研究数据表明,HTC 通过绕过或促进逃避细胞衰老而在肿瘤形成中发挥作用。HTC 酶的表达足以使原代小鼠成纤维细胞与致癌 RAS 协同转化,因此在功能上相当于 p53 的缺失,由于 HTC 酶被 p53 抑制,研究进一步证明,控制代谢是 p53 的主要肿瘤抑制功能。

HTC 提供两种转化功能:依赖 NAD+ 再生的永生化和依赖 NADPH 生成的抗氧化活性。这些功能对于缺氧条件下的细胞存活或在乳酸中生长的不能利用 LDH(乳酸脱氢酶)反应再生 NAD+ 的细胞也很重要。HTC 酶在包括小鳞状肺癌和列腺癌在内的几种癌症中的表达呈正相关,因此,靶向 HTC 可用于开发新型的抗癌治疗方案。

这项研究也有一些局限性,研究人员表示,p53 失活后 PC 重新定位到胞浆的机制仍然未知。尽管研究人员能够在体外显示 HTC 形成的证据,但复杂的组装效率相对较低,这表明重组蛋白可能缺乏有助于稳定 HTC 复合物的翻译后修饰。

研究人员提供的证据表明 PC,MDH1 和 ME1 是 HTC 复合物的核心,但却无法估计它们的学计量比。重要的是,至少有一些 HTC 包含在大于 1 MDa 的复合物中,这表明可能还存在其他成分。

虽然回答上述问题需要进一步探究,但现有发现丰富了肿瘤细胞劫持特定代谢途径的概念,这些代谢途径支持增殖和合成代谢反应,同时保护氧化应激。相关研究工作的下一步将是生成酶复合物的详细高分辨率结构,以便设计能够调节其功能的药物。

本文所用图片及内容均来源于网络收集整理,仅供学习交流,版权归原作者所有,并不代表我站观点。本站将不承 担任何法律责任,如果有侵犯到您的权利,请及时联系我们删除。

来源:生物探索

科研实验中,细胞的体外培养一直是一个重要环节。细胞要养好,就要用好血清,如Ausbian®特胎牛血清,它适合各种细胞培养,尤其适合难养细胞,如:干细胞,肝细胞,神经细胞,原代培养,细胞融合,转染细胞等。

Ausbian®特胎牛血清所有血清出厂,均经过严格质控,每个批次附有详细完整的《检测报告》,包括:品名,货号,批号,血源地,生产日期,保质期,pH值,渗透压,血红蛋白,总蛋白,球蛋白,IgG,内毒素,无菌检查(细菌,真菌,支原体),病毒检查(如BVD,牛腺病毒,细胞病变效应等),促细胞生长能力,细胞毒性,BVD-1/2抗体检查等。

实验人对于新批次血清,应认真审阅《检测报告》,做好试用筛选步。(如何看懂《检测报告》,可登陆“缔一生物”官网,留言技术部,得到免费帮助。)

 

它在国内市场经历十几年,被众多科研工业客户反复选择,也是细胞典藏等重大项目十几年的供应品牌.

收藏举报投诉
 

我要索取联系方式

优质商品

X射线荧光光谱仪

版权声明

凡本网注明"来源:阿仪网"的所有作品,版权均属于阿仪网,未经本网授权不得转载,摘编或利 用其它方式使用。已获本网授 权的作品,应在授权范围内使用,并注明"来源:阿仪网"。违者本网将追究相关法律责任。

本信息由注册会员:上海威正翔禹生物科技有限公司发布并且负责版权等法律责任。

旗下频道

色谱仪 光谱仪 反应釜 试验箱 试验机 搅拌器 培养箱 离心机 水分测定 气体检测 量热仪 石油仪器 纯水器 比表面仪 温度记录 流量计 万用表 显微镜 粒度仪 测厚仪 硬度计 酸度计 元素分析 生物试剂 电线电缆 天平衡器 传感器 食品检测 压力优德体育官网 电化学 测厚仪 阀门优德体育官网 电力优德体育官网 干燥设备 药物检测
Baidu